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一種改善核苷酸晶型的方法與流程

文檔序號:26836289發布日期:2021-10-05 08:11
一種改善核苷酸晶型的方法與流程

本發明屬于生物技術領域,具體涉及一種改善核苷酸晶型的方法。

背景技術

作為生物體內的一種重要的低分子化合物,核苷酸在機體內發揮著重要的生理生化功能,它能夠合成遺傳物質、傳遞細胞信號、參與能量代謝及作為輔酶等。核苷酸現在已廣泛應用于調味料、醫療醫藥、母嬰奶粉、動物飼料等領域。

早在20世紀80年代日本韓國便開始工業生產核苷酸系列產品,生產工藝已較為成熟。目前國內核苷酸的工業生產中多采用溶析結晶的方法精制成品,溶析結晶是通過向溶液中加入其他溶析劑使溶質結晶析出的過程。溶析結晶的機理是在溶液中原來與溶質分子作用的溶劑分子部分或全部被新加入的其他溶劑分子所取代,使溶液體系的自由能大大提高,導致溶液過飽和而使溶質析出。核苷酸的溶析結晶工藝尚不完全成熟,所得到的產品基本為無定形態,這種無定形態產品存在諸多質量問題,如(1)過濾洗滌困難,耗時長;(2)自由水含量高,干燥困難,耗時長,耗能高;(3)產品流動性,分散性較差,給后續的儲存、運輸、和使用帶來不便;(4)無定形態產品含水量低且不穩定,收率不穩定。因此,本發明提供了一種改善核苷酸晶型的方法。



技術實現要素:

發明目的:本發明所要解決的技術問題是針對現有技術的不足,提供一種改善核苷酸晶型的方法。

發明思路:由于工藝的不成熟,現有核苷酸的溶析結晶工藝所生產的成品多為無定形態,這種無定形態不僅會影響生產的效率,還會影響到產品的收率,使用效果和質量。因此,本發明通過對無定形態核苷酸的二次處理可改善其晶型。

為了解決上述技術問題,本發明公開了一種改善核苷酸晶型的方法,包括如下步驟:

(1)將無定型核苷酸與有機溶劑和水混合,使核苷酸在該混合溶液的溶解度保持一個較低水平,待體系穩定后,調節pH為6-10;

(2)向步驟(1)得到的體系中加入晶種;

(3)向步驟(2)所得體系中不斷加入無機鹽溶液,同時,升溫攪拌進行轉化;

(4)待轉化結束后,停止加入無機鹽溶液,降溫,洗滌,即得核苷酸晶體。

步驟(1)中,所述無定型核苷酸為一次結晶的濕料。

步驟(1)中,所述有機溶劑為醇類化合物;優選地,所述醇類化合物為甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇和丙二醇中的任意一種或幾種組合。

步驟(1)中,所述無機溶劑占無機溶劑與水總體積的30%-60%;優選地,所述無機溶劑占無機溶劑與水總體積的35%-55%。

步驟(1)中,所述無定型核苷酸與有機溶劑和水的質量比為1:(4-10);優選地,所述無定型核苷酸與有機溶劑和水的質量比為1:(4-9)。

步驟(1)中,所述體系穩定為無定型核苷酸與有機溶劑和水混合均勻。

步驟(1)中,所述調節pH為通過NaOH溶液調節pH。

步驟(2)中,所述晶種的加入量為無定型核苷酸質量的1%-10%;優選地,所述晶種的加入量為無定型核苷酸質量的1%-6%;進一步優選地,所述晶種的加入量為無定型核苷酸質量的1%-2%。

步驟(3)中,所述無機鹽為無機鈉鹽;優選地,所述無機鈉鹽為氯化鈉、硫酸鈉、硫酸氫鈉、碳酸鈉和碳酸氫鈉中的任意一種或幾種組合。

步驟(3)中,所述無機鹽溶液的質量濃度為0.1%-10%。

步驟(3)中,所述無機鹽溶液流的加入速率為0.1-10L/h;優選地,所述無機鹽溶液流的加入速率為0.1-6L/h;進一步優選地,所述無機鹽溶液流的加入速率為0.1-2L/h;更進一步優選地,所述無機鹽溶液流的加入速率為0.1-1L/h;再更進一步優選地,所述無機鹽溶液流的加入速率為0.1-0.5L/h。

步驟(3)中,所述無機鹽溶液以流加的方式加入。

步驟(3)中,所述升溫為升溫至30-40℃。

步驟(3)中,所述攪拌的速率為50-250rpm。

步驟(3)中,所述轉化的時間為8-24h。

步驟(4)中,所述降溫為降溫至10-20℃;優選地,所述降溫為降溫至15℃。

步驟(4)中,所述洗滌為酒精洗滌。

本發明中,所述無機鹽溶液(包括具體的氯化鈉溶液等)的溶劑為水。

有益效果:與現有技術相比,本發明具有如下優勢:

1、通過對無定形態的核苷酸進行二次處理得到的棒狀核苷酸晶體粒度大,粒度分布均勻,良好的晶體特性大幅提高洗滌、干燥性能,使后處理工段的設備要求大幅降低,設備成本及維護成本降低,最終可使洗滌周期縮短2/3,干燥周期縮短1/3,提高了工藝的穩定性。

2、經二次處理后的核苷酸晶體具有晶習完整、堆密度高的粉末性質,避免生產和使用環境的粉塵污染。

3、經二次處理后的核苷酸晶體流動性好,質量穩定,利于后續的儲藏、運輸和使用。

4、經二次處理后的核苷酸晶體結晶水含量可提高5-10%,間接的提高5%-10%的收率,且相較于一次結晶收率更加穩定。

附圖說明

下面結合附圖和具體實施方式對本發明做更進一步的具體說明,本發明的上述和/或其他方面的優點將會變得更加清楚。

圖1為實施例1所得晶體的電鏡圖。

圖2為實施例2所得晶體的電鏡圖。

圖3為實施例3所得晶體的電鏡圖。

圖4為實施例4所得晶體的電鏡圖。

圖5為實施例5所得晶體的電鏡圖。

圖6為對比例1所得晶體的電鏡圖。

具體實施方式

下述實施例中所述實驗方法,如無特殊說明,均為常規方法;所述試劑和材料,如無特殊說明,均可從商業途徑獲得。

下述實施例中所述NaOH溶液的溶劑為蒸餾水,濃度為120g/L。

下述實施例1-5中所述一次溶析結晶所得的無定形態核苷酸濕料即為按照對比例1的方法制備得到的產品(不干燥),區別僅在于水分含量和晶型不同。

實施例1:將3.5L乙醇和6.5L水在反應釜中混合均勻,投入1.35kg一次溶析結晶所得的無定形態核苷酸濕料(其結晶水11.2%,自由水29.7%),待體系穩定后使用NaOH溶液調節pH至7.0。加入0.0135kg晶種。升溫至30℃后以0.5L/h的流速向反應釜中流加1%氯化鈉溶液,攪拌速度100rpm。轉化8h后下料酒精洗滌烘干可得1.02kg晶體,轉化后核苷酸洗滌時長10分鐘,烘干時長4h,平均粒度138μm,堆密度0.65g/cm3,結晶水19.8%。

實施例2:將6.5L甲醇和8.5L水在反應釜中混合均勻,投入2.9kg一次溶析結晶所得的無定形態核苷酸濕料(其結晶水10.6%,自由水28.9%),待體系穩定后使用NaOH溶液調節pH至7.5。加入0.03kg晶種。升溫至35℃后以0.15L/h的流速向反應釜中流加5%硫酸鈉溶液,攪拌速度150rpm。轉化10h后下料酒精洗滌烘干可得2.23kg晶體,轉化后核苷酸洗滌時長10分鐘,烘干時長4h,平均粒度146μm,堆密度0.72g/cm3,結晶水20.1%。

實施例3:將7.5L乙二醇和7.5L水在反應釜中混合均勻,投入3kg一次溶析結晶所得的無定形態核苷酸濕料(其結晶水9.0%,自由水30.1%),待體系穩定后使用NaOH溶液調節pH至10。加入0.05kg晶種。升溫至40℃后以0.2L/h的流速向反應釜中流加10%硫酸氫鈉溶液,攪拌速度120rpm。轉化15h后下料酒精洗滌烘干可得2.28kg晶體,轉化后核苷酸洗滌時長10分鐘,烘干時長4h,平均粒度161μm,堆密度0.60g/cm3,結晶水19.5%。

實施例4:將5.5L乙醇甲醇混合物(甲醇2L乙醇3.5L)和4.5L水在反應釜中混合均勻,投入2kg一次溶析結晶所得的無定形態核苷酸濕料(其結晶水11.1%,自由水30.5%),待體系穩定后使用NaOH溶液調節pH至9.5。加入0.04kg晶種。升溫至30℃后以0.12L/h的流速向反應釜中流加2%碳酸鈉溶液,攪拌速度200rpm。轉化20h后下料酒精洗滌烘干可得1.51kg晶體,轉化后核苷酸洗滌時長10分鐘,烘干時長4h,平均粒度155μm,堆密度0.75g/cm3,結晶水21.0%。

實施例5:將4.8L甲醇丙醇混合物(甲醇2.5L乙醇2.3L)和5.2L水在反應釜中混合均勻,投入2.5kg一次溶析結晶所得的無定形態核苷酸濕料(其結晶水10.5%,自由水29%),待體系穩定后使用NaOH溶液調節pH至8.5。加入0.03kg晶種。升溫至36℃后以0.18L/h的流速向反應釜中流加5%碳酸氫鈉溶液,攪拌速度180rpm。轉化24h后下料酒精洗滌烘干可得1.92kg晶體,轉化后核苷酸洗滌時長10分鐘,烘干時長4h,平均粒度170μm,堆密度0.65g/cm3,結晶水21.5%。

對比例1:僅一次溶析結晶

投入1.60kg無定形態核苷酸濕料(其結晶水11.2%,自由水29.7%),配成10L濃度100g/L核苷酸料液導入結晶器內,溫度維持在30℃,待體系達到工藝溫度后,開始流加乙醇,調整乙醇流量為20%初始料液體積/h,流加時間10h。流加結束后開始降溫,降到15℃后下料經酒精洗滌,烘干后得成品0.951kg,洗滌時長30分鐘,烘干時長6h,平均粒度31μm,堆密度0.19g/cm3,結晶水9.8%。

由此可見,本發明可顯著減少洗滌和烘干的時長,提高成品的平均粒度、水分和堆密度,保證生產效率和產品質量的同時還能提高了5%-10%的產品收率。

本發明提供了一種改善核苷酸晶型的方法的思路及方法,具體實現該技術方案的方法和途徑很多,以上所述僅是本發明的優選實施方式,應當指出,對于本技術領域的普通技術人員來說,在不脫離本發明原理的前提下,還可以做出若干改進和潤飾,這些改進和潤飾也應視為本發明的保護范圍。本實施例中未明確的各組成部分均可用現有技術加以實現。

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