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一種2-溴-4腈基苯甲醛的制備方法與流程

文檔序號:26836302發布日期:2021-10-05 08:14

本發明涉及藥物化學領域,具體涉及一種2-溴-4腈基苯甲醛的制備方法。

背景技術

2-溴-4-腈基苯甲醛,CAS:89891-69-0,是一種重要的有機合成中間體和醫藥中間體,廣泛應用于實驗室研發過程和化工生產過程中。其化學結構式如下式I所示:

專利WO2020156453公開中間體I的合成路線:由3-溴-4-甲基苯腈為起始物料,經取代和水解反應得到中間體I,該路線具有以下缺點:反應收率低,產物純度不夠,含有大量的氰基水解成羧基的雜質,后處理需要使用大量的溶劑,不環保,不適合工業放大。

因此,仍然需要研究2-溴-4-腈基苯甲醛的制備方法,以獲得具有高收率,高純度,環保,反應條件溫和,三廢少,適用于工業放大生產的制備方法。



技術實現要素:

針對上述2-溴-4-腈基苯甲醛的制備方法,其存在收率低,雜質多,產物純度不夠的技術問題,本發明提供一種2-溴-4-腈基苯甲醛的制備方法,該方法具有收率高,純度高,環保,適合工業放大的特點。

本發明提供一種2-溴-4-腈基苯甲醛的制備方法。2-溴-4-腈基苯甲醛,稱為化合物I,其結構如下式所示:

本發明提供的制備方法,其可以以化合物A為起始物料,經過取代反應得到化合物B,化合物B經取代反應得到化合物C,化合物C經取代反應得到化合物D,化合物D經水解、消除反應得到化合物I;具體的反應路線如下:

一方面,本發明提供一種化合物I的制備方法,包括:化合物D在反應溶劑中,于反應溫度下,在酸存在下進行水解、消除反應后,制得化合物I,

所述反應溶劑為有機溶劑,可選自DCM、三氟甲苯和甲苯中的至少一種。在一些實施方式中,所述反應溶劑為DCM,有利于反應進行和后處理。

所述的酸為無機或有機酸,可選自鹽酸、硫酸、氫溴酸和磷酸中的至少一種。在一些實施方式中,所述的酸為鹽酸,有利于反應進行和處理。

所述水解、消除反應的反應溫度可為10℃-50℃。在一些實施方式中,水解、消除反應的反應溫度為20℃-30℃;或者水解、消除反應的反應溫度為25℃-35℃。

所述水解、消除反應的反應時間可為30min-5h。在一些實施方式中,水解、消除反應的反應時間為1h-5h;或者水解、消除反應的反應時間為2h-4h;或者水解、消除反應的反應時間為2.5h-3h。

所述化合物I的制備方法,可以在氮氣保護下進行。

所述化合物I的制備方法,反應完全后,任選進行后處理。在一些實施方式中,所述化合物I的制備方法,后處理包括:加入水,分層,收集有機層,去除有機溶劑后,再加入MTBE、石油醚、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈和四氫呋喃中的至少一種析晶,過濾,干燥,制得化合物I。

在一些實施方式中,一種化合物I的制備方法包括:化合物D在甲苯中,氮氣保護下,在10℃-50℃下,加入酸進行水解、消除反應,反應完畢后,任選后處理,制得化合物I;所述的酸為鹽酸、硫酸、氫溴酸和磷酸中的至少一種;所述的后處理包括:加入水,分層,收集有機層,去除有機溶劑后,再加入MTBE、石油醚、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈和四氫呋喃中的至少一種析晶,過濾,干燥。

在一些實施方式中,一種前述化合物D的制備方法,還可以包括:化合物C于反應溫度下,與嗎啉進行取代反應,反應完全后,制得化合物D,

所述的反應溫度為50℃-115℃。在一些實施例中,所述的反應溫度為80℃。

所述化合物D的制備方法,可以在氮氣保護下進行。

所述化合物D的制備方法,可以含有反應溶劑,所述的反應溶劑可選自DCM、嗎啉和甲苯中的至少一種。在一些實施方式中,所述反應溶劑為嗎啉,有利于反應進行。

所述嗎啉與化合物C的摩爾比可為4:1-20:1。在一些實施方式中,所述嗎啉與化合物C的摩爾比為5:1-10:1,有利于產物的生成和獲得。

所述取代反應的反應時間可為20min-36h。在一些實施方式中,取代反應的反應時間為30min-24h;或者取代反應的反應時間為1h-10h;或者取代反應的反應時間為3h-8h。

所述化合物D的制備方法,反應完全后,任選進行后處理。在一些實施方式中,所述化合物D的制備方法,后處理包括:反應完全后,將反應液過濾,濾液濃縮去除溶劑后,加入DCM、MTBE、EA、石油醚、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈和四氫呋喃中的至少一種析晶,過濾,干燥,制得化合物D。

在一些實施方式中,一種化合物D的制備方法包括:化合物C在嗎啉中,氮氣保護下,在150℃-115℃下,與嗎啉進行取代反應,反應完畢后,任選后處理,制得化合物D;所述的后處理包括:將反應液過濾,濾液濃縮去除溶劑后,入DCM、MTBE、EA、石油醚、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈和四氫呋喃中的至少一種析晶,過濾,干燥。

發明人發現,所述的化合物D的制備方法,采用上述方法后,其產生了意想不到的技術效果,產物純度高,收率高、雜質少。

發明人發現,增加一步嗎啉取代反應,比起直接以化合物C進行水解、消除反應,氰基水解成羧基的雜質大大減少;水解、消除反應的反應時間由現有方法的24h以上降至2-3小時,大大縮短了反應時間;其次,反應溫度由120℃以上,降至常溫反應,反應條件變溫和,所得產物的收率由70%左右,提高至90%以上;因反應溫度降低,無需高沸點溶劑參與反應,后處理簡單,已有方法中,高沸點溶劑使用量20倍體積以上,本方法,只需要2至5倍量的常用溶劑即可,減少三廢排放,更加環保,本方法更適合日趨嚴格的安全與環保的工業化生產。

在一些實施方式中,一種前述化合物C的制備方法,還可以包括:化合物B在反應溶劑中,于反應溫度下,在催化劑存在的條件下,與溴化試劑進行取代反應,制得化合物C,

所述反應溶劑為三氟甲苯、四氯乙烯、四氯化碳、氯苯中的至少一種。在一些實施例中,所述的反應溶劑為四氯乙烯,有利于反應的進行。

所述反應溴化試劑為NBS、二溴海因、溴素中的至少一種。在一些實施例中,所述的溴化試劑為NBS,有利于反應的進行。

所述取代反應的催化劑為BPO、AIBN中的至少一種,有利于產物的生成與獲得。

所述取代反應的反應溫度可為0℃-120℃。在一些實施方式中,取代反應的反應溫度為30-100℃;或者取代反應的反應溫度為50℃-90℃。

所述取代反應的反應時間可為30min-36h。在一些實施方式中,取代反應的反應時間為1h-24h;或者取代反應的反應時間為2h-10h;或者取代反應的反應時間為3h-8h。

所述化合物C的制備方法,反應完全后,任選進行后處理。在一些實施方式中,所述化合物C的制備方法,后處理包括:反應完全后,過濾,去除不溶物,濾液水洗,收集有機相,減壓濃縮得到化合物C。

在一些實施方式中,一種化合物C的制備方法包括:化合物B在四氯乙烯中,在0℃-120℃下,加入NBS和BPO進行取代反應,反應完畢后,任選后處理;所述的后處理包括:常溫下,濾除不溶物,濾液水洗2-3次,收集有機相,用無水硫酸鈉干燥,過濾,去除溶劑,制得化合物C。

在一些實施方式中,一種前述化合物B的制備方法,還可以包括:化合物A在硫酸中,于-20℃-80℃下,與溴化試劑進行取代反應,制得化合物B,

所述化合物A與溴化試劑的摩爾比為1:1至2:1。在一些實施例中,所述的化合物A與溴化試劑的摩爾比為1:1至1.1:1。

所述反應溴化試劑為NBS、二溴海因、溴素中的至少一種。在一些實施例中,所述的溴化試劑為NBS,有利于反應的進行。

所述取代反應的反應時間可為30min-36h。在一些實施方式中,取代反應的反應時間為1h-24h;或者取代反應的反應時間為1h-10h;或者取代反應的反應時間為1h-5h。

所述化合物B的制備方法,反應完全后,任選進行后處理。在一些實施方式中,所述化合物B的制備方法,后處理包括:反應完全后,-20℃-80℃下向反應液中加入亞硫酸鈉水溶液淬滅反應,分層,收集有機層,有機層用水洗滌,有機層減壓蒸餾,制得化合物B。

在一些實施方式中,一種化合物B的制備方法包括:化合物A溶于硫酸中,在0℃-60℃下,與NBS反應,反應1-5h反應完畢后,任選后處理;所述的后處理包括:反應完全后,向反應液中加入亞硫酸鈉水溶液和二氯甲烷分層,收集有機層,減壓蒸餾,制得化合物B。

在本發明的技術方案中,創造性地采用化合物C與嗎啉反應得到化合物D,化合物D再進行水解、消除反應得到化合物I;增加的嗎啉取代反應,比起直接以化合物C進行水解、消除反應,氰基水解成羧基的雜質大大減少;水解、消除反應的反應時間由現有方法的24h以上降至2-3小時,大大縮短了反應時間;其次,反應溫度由120℃以上,降至常溫反應,反應條件變溫和,所得產物的收率由70%左右,提高至90%以上;因反應溫度降低,無需高沸點溶劑參與反應,后處理簡單,已有方法中,高沸點溶劑使用量20倍體積以上,本方法,只需要2至5倍量的常用溶劑即可,減少三廢排放,更加環保,本方法更適合日趨嚴格的安全與環保的工業化生產。

綜上所述,本發明包括以下有益的技術效果:

1、本發明提供的2-溴-4-腈基苯甲醛的制備方法可以避免氰基水解成羧基的雜質的大量生成,產品的純度很高;

2、本發明提供的2-溴-4-腈基苯甲醛的制備方法,縮短了生產周期,反應條件變得溫和,收率大大提高;

3、本發明提供的2-溴-4-腈基苯甲醛的制備方法,不需要使用高沸點溶劑,使用的溶劑量少,產生的三廢減少,更加環保,本方法更適合日趨嚴格的安全與環保的工業化生產。

在本發明的描述中,需要理解的是,術語“第一”、“第二”僅用于描述目的,而不能理解為指示或暗示相對重要性或者隱含指明所指示的技術特征的數量。由此,限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括一個或者更多個該特征。在本發明的描述中,“多個”的含義是兩個或兩個以上,除非另有明確具體的限定。

在本說明書的描述中,參考術語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特征、結構、材料或者特點包含于本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中,對上述術語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且,描述的具體特征、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外,在不相互矛盾的情況下,本領域的技術人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特征進行結合和組合。

本發明中,如“化合物A”和“式A所示的化合物”和“式A”的表述,表示的是同一個化合物。

本發明中,“任選”或者“任選地”表示可以有,也可以沒有;或者可以進行,也可以不進行;如“任選地往步驟(C)所得的粗品中加入反應溶劑”表示可以往步驟(C)所得的粗品中加入反應溶劑,也可以不往步驟(C)所得的粗品中加入反應溶劑。

具體實施方式

為了使本領域的技術人員更好地理解本發明的技術方案,下面進一步披露一些非限制實施例,對本發明作進一步的詳細說明。

本發明所使用的試劑均可以從市場上購得或者可以通過本發明所描述的方法制備而得。

本發明中,mmol表示毫摩爾;min表示分鐘;h表示小時;g表示克;Ll表示升;DCM表示二氯甲烷;BPO表示過氧化苯甲酰;NBS表示:N-溴代琥珀酰亞胺;MTBE表示甲基叔丁基醚。

本發明中,TLC表示薄層色譜分析;HPLC表示高效液相色譜法。

本發明中,反應中,原料剩余量不超過投料量的5%或3%或2%或1%或0.5%時,視為反應完全。

實施例1化合物B的制備

向100L反應釜中加入50%硫酸40L,攪拌,40~50℃下緩慢加入提前熔化的化合物A(10kg),攪拌下冷卻至30℃,再分批加入NBS(15.2kg),控制溫度在35℃以下,在30℃攪拌16小時,HPLC監測反應終點,反應結束后降溫至常溫,加入40L水攪拌2h,用20L二氯甲烷萃取,有機層用水洗滌兩次,無水硫酸鈉干燥,抽濾,減壓濃縮得到化合物B,15.0kg,收率:90%,純度98%。

實施例2化合物C的制備

常溫下向100L反應釜中加入三氟甲苯(64L),NBS(33.6kg),BPO(800g),加熱到70℃,分批加入化合物B(16.2kg),攪拌控溫在60~80℃,然后升溫至回流16小時,核磁監控反應進度,待反應完后,降溫,過濾掉體系中固體,固體用三氟甲苯淋洗兩遍,濾液用飽和亞硫酸鈉溶液洗滌至紅色褪去,有機層用無水硫酸鈉干燥,抽濾,濾液減壓濃縮得到化合物C,23.2kg,收率81%,純度96.7%。

HNMR(CDCl3)ppm:8.17(d,1H),7.86(s,1H),7.75(d,1H),7.05(3,1H)。

實施例3化合物D的制備

向100L反應釜中加入嗎啉35L,加熱到50℃,緩慢滴加化合物C(23.2kg),控制溫度在50~80℃之間。加畢,升溫至80℃攪拌反應16h,TLC監測反應終點。向反應釜中加入30L二氯甲烷和20L水,分液,有機層減壓濃縮得到黃色固體。固體用乙酸乙酯重結晶得到化合物D,21.6kg,收率90%,純度97.8%。

HNMR(CDCl3)ppm:7.94(s,1H),7.66(d,1H),7.60-7.55(m,1H),3.71-3.69(m,8H),2.60(d,4H),2.49-2.36(m,4H)。

實施例4化合物I的制備

向100L反應釜中加入甲苯(58L),加入化合物D(21.6Kg),在20℃以下滴加濃鹽酸6L,加畢升溫至30℃,核磁監控監測反應終點,反應結束后,向釜中加入水(10L),分液,有機層用水洗滌兩次,有機層用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓濃縮得到化合物I,12.0kg,收率97%,純度98.2%。

HNMR(CDCl3)ppm:10.43(s,1H),8.05(d,1H),8.01(s,1H),7.78(d,1H)。

本發明的方法已經通過較佳實施例進行了描述,相關人員明顯能在本發明內容、精神和范圍內對本文所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合,來實現和應用本發明技術。本領域技術人員可以借鑒本文內容,適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是,所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的,它們都被視為包括在本發明內。

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