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一種咪喹莫特中間體的合成方法與流程

文檔序號:26836295發布日期:2021-10-05 08:13

本發明屬于咪喹莫特中間體合成技術領域,具體涉及一種咪喹莫特中間體(3-氨基-4-(2-甲基丙胺基)喹啉的合成方法。

背景技術

咪喹莫特(Imiquimodcas,CAS No.99011-02-6),是美國3M Pharmaceuticals公司研制生產的一種咪唑喹啉胺類白細胞介素激動劑,屬生殖疣治療藥物。臨床可用于治療成人生殖器及肛周尖銳濕疣的免疫調節劑,使用方便、良好的耐受性及獨特的作用機制使其成為治療尖銳濕疣的首選藥物。此外,有報道咪喹莫特亦可用于尋常疣、扁平疣、傳染性軟疣、單純皰疹等病毒性皮膚病,基底細胞癌、鮑恩病、鮑恩樣丘疹病、光化性角化病、皮膚T細胞瘤、卡波西肉瘤等皮膚腫瘤,對白癜風、斑禿可能有效。

氨基-4-(2-甲基丙胺基)喹啉(CAS No.99010-09-0),是制備咪喹莫特的關鍵中間體,它的成本和操作工藝,直接決定了咪喹莫特的成本。

通過調研其合成工藝,發現現有的方法都是從硝基物還原得到,比如WO2014120995、WO2008023333、Journal of Medicinal Chemistry,48(10),3481-3491,2005等等。而硝化反應會產生大量強酸廢水,反應過程中有劇毒的棕黃色氣體產生,硝化反應本身存在一定的安全隱患。



技術實現要素:

發明目的:針對現有技術存在的問題,本發明提供了一種抗病毒藥物咪喹莫特中間體的合成方法,即(3-氨基-4-(2-甲基丙胺基)喹啉的合成方法。本發明操作安全簡潔方便,各步收率較高,便于工業放大生產。

技術方案:為了達到上述發明目的,本發明所采用的技術方案如下:

一種咪喹莫特中間體的合成方法,包括以下步驟:

步驟一:在催化劑條件下,喹啉與NBS在溶劑中加熱反應,得到化合物2;

步驟二:在溶劑中,將化合物2與異丁胺混合,加入催化劑加熱反應,得到化合物3;

步驟三:化合物3與NBS在溶劑中加熱反應,得到化合物4;

步驟四:第一階段,化合物4與甲酰胺在催化劑的作用下,加熱反應;第二階段,第一階段反應產物不經分離,再以鹽酸處理得到化合物1。

優選的,步驟一中,所述溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種;所述催化劑選自硫酸銅、氯化銅、硝酸銅、堿式碳酸銅、氧化銅中的一種或幾種。

優選的,步驟一中,反應溫度為5-100℃,優選50-60℃;反應時間為1h-10h,優選3h-4h;反應物料的摩爾比例為喹啉:NBS:催化劑=1:1-3:0.05-0.5,優選喹啉:NBS:催化劑=1:1.2:0.1。

優選的,步驟二中,所述溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種;所述催化劑包括主催化劑、助催化劑A和助催化劑B,所述主催化劑是氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的一種或幾種;助催化劑A為碘化鉀、碘化鈉、碘化銨、碘化亞銅中的一種或幾種;助催化劑B為四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四甲基溴化銨、四甲基氯化銨、芐基三甲基氯化銨等相轉移催化劑中的一種或幾種;反應物料的摩爾比例為化合物2:異丁胺:主催化劑:助催化劑A:助催化劑B=1:1-3:1-3:0.1-0.5:0.1-0.5,優選化合物2:異丁胺:主催化劑:助催化劑A:助催化劑B=1:1.1:2.0:0.15:0.15。

優選的,步驟二中,反應溫度為50-200℃,優選120-130℃;反應時間為1h-10h,優選4h-5h。

優選的,步驟三中,所述溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種。

優選的,步驟三中,反應溫度為5-100℃,優選60-70℃;反應時間為1h-10h,優選3h-4h;反應物料的摩爾比例為化合物3:NBS=1:1-3,優選化合物3:NBS=1:1.1。

優選的,步驟四中,所述溶劑為甲醇、乙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種或沒有溶劑;所述催化劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的一種或幾種。

優選的,步驟四中,步驟四的反應溫度為50-200℃,第一階段優選110-120℃,第二階段優選90-100℃;反應時間為1h-10h,第一階段優選6h-7h,第二階段優選5h-6h,反應物料的摩爾比例為化合物4:甲酰胺:催化劑=1:1-3:1-3,優選化合物4:甲酰胺:催化劑=1:1.2:2.5

有益效果:本發明提供了抗病毒藥物咪喹莫特中間體(3-氨基-4-(2-甲基丙胺基)喹啉新的合成方法,與現有技術相比,本發明合成方法起始原料價格便宜,各步反應操作簡單收率較高,三廢少,生產效率高。

具體實施方式

下面將結合實施例對本發明作進一步說明,以便全面解本發明。下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明,均為常規方法。下述實施例中所使用的材料及試劑等,如無特殊說明,均可從商業途徑得到

實施例1

步驟一、化合物2的制備

在500ml四口燒瓶中,依次加入200ml乙醇、25.83g喹啉(0.20mol)、42.72g NBS(0.24mol)和3.75g硝酸銅(0.020mol),室溫攪拌0.5h,然后升溫至50℃保持3h。HPLC檢測表明原料剩余1-2%。降溫至20℃,將反應液倒入200ml水中,攪拌2h。抽濾,濾餅以200ml水室溫攪拌1h,抽濾,50℃干燥,得灰白色固體,收率86.9%。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.75(d,1H),8.30(dd,1H),8.15(d,1H),7.82(dd,1H),7.76(d,1H),7.62(dd,1H)。

步驟二、化合物3的制備

在250ml四口燒瓶中,依次加入150ml N-甲基吡咯烷酮、20.81g化合物2(0.10mol)、8.04g異丁胺(0.11mol)、27.64g碳酸鉀(0.20mol)、2.49g碘化鉀(0.015mol)和4.83g四丁基溴化銨(0.015mol),階段升溫。先在80℃保溫2h,再升至120℃保溫4h。HPLC檢測表明原料剩余1-2%。降溫至20℃,過濾,將濾液倒入200ml水中,攪拌2h,抽濾。濕品加入50ml乙醇回流1h,降溫至5℃,攪拌2h,抽濾,50℃干燥,得淡黃色固體,收率79.8%。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.90(dd,1H,),8.76(dd,1H),8.25(d,1H),7.87(dd,1H),7.66(d,1H),7.34(dd,1H),4.10(brs,1H),3.01(d,2H),1.29(dq,1H),1.10(d,6H)。

步驟三、化合物4的制備

在500ml四口燒瓶中,依次加入150ml DMF、20.03g化合物3(0.10mol)和19.58gNBS(0.11mol),室溫攪拌0.5h,然后升溫至60℃保持4h。HPLC檢測表明原料剩余2-3%。降溫至20℃,將反應液倒入200ml水中,攪拌2h,抽濾。濾餅以90ml乙腈重結晶,得灰白色固體,收率92.7%。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)::8.95(s,1H),8.33-8.39(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.31-7.22(m,2H),4.97(t,1H),3.02(d,2H),1.61(m,1H),1.12(d,6H)。

步驟四、化合物1的制備

在1000ml四口燒瓶中,依次加入350ml正丁醇、27.92g化合物4(0.10mol)和5.40g甲酰胺(0.12mol),升溫至110℃反應6h。HPLC檢測表明原料剩余2-3%。降溫至20℃,抽濾,濾液濃縮至干。剩余物加入90ml甲苯和28ml濃鹽酸,升溫至90℃反應5h。降溫至10℃,抽濾。濾液加入200ml水,室溫攪拌2h,抽濾。

濕品以DMF:水=1:1重結晶,得類白色固體,收率88.6%。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)::8.69(s,1H),8.21-8.29(m,1H),7.70-7.69(m,1H),7.39-7.30(m,2H),4.82(s,2H),4.86(t,1H),3.23(d,2H),1.77(m,1H),1.09(d,6H)。

實施例2

步驟一、化合物2的制備

在500ml四口燒瓶中,依次加入200ml乙醇、25.83g喹啉(0.20mol)、42.72g NBS(0.24mol)和1.59g氧化銅(0.020mol),室溫攪拌0.5h,然后升溫至50℃保持3h。HPLC檢測表明原料剩余1-2%。降溫至20℃,將反應液倒入200ml水中,攪拌2h。抽濾,濾餅以200ml水室溫攪拌1h,抽濾,50℃干燥,得灰白色固體,收率77.3%。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.75(d,1H),8.30(dd,1H),8.15(d,1H),7.82(dd,1H),7.76(d,1H),7.62(dd,1H)。

步驟二、化合物3的制備

在250ml四口燒瓶中,依次加入150ml N-甲基吡咯烷酮、20.81g化合物2(0.10mol)、8.04g異丁胺(0.11mol)、8.02g氫氧化鈉(0.20mol)、2.49g碘化鉀(0.015mol)和4.83g四丁基溴化銨(0.015mol),階段升溫。先在80℃保溫2h,再升至120℃保溫4h。HPLC檢測表明原料剩余1-2%。降溫至20℃,過濾,將濾液倒入200ml水中,攪拌2h,抽濾。

濕品加入50ml乙醇回流1h,降溫至5℃,攪拌2h,抽濾,50℃干燥,得淡黃色固體,收率79.5%。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.90(dd,1H,),8.76(dd,1H),8.25(d,1H),7.87(dd,1H),7.66(d,1H),7.34(dd,1H),4.10(brs,1H),3.01(d,2H),1.29(dq,1H),1.10(d,6H)。

步驟三、化合物4的制備

在500ml四口燒瓶中,依次加入150ml乙腈、20.03g化合物3(0.10mol)和19.58gNBS(0.11mol),室溫攪拌0.5h,然后升溫至60℃保持4h。HPLC檢測表明原料剩余2-3%。降溫至20℃,將反應液倒入200ml水中,攪拌2h,抽濾。濾餅以90ml乙腈重結晶,得灰白色固體,收率88.1%。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)::8.95(s,1H),8.33-8.39(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.31-7.22(m,2H),4.97(t,1H),3.02(d,2H),1.61(m,1H),1.12(d,6H)。

步驟四、化合物1的制備

在1000ml四口燒瓶中,依次加入350ml正丁醇、27.92g化合物4(0.10mol)和9.01g甲酰胺(0.20mol),升溫至110℃反應6h。HPLC檢測表明原料剩余2-3%。降溫至20℃,抽濾,濾液濃縮至干。剩余物加入90ml甲苯和28ml濃鹽酸,升溫至90℃反應5h。降溫至10℃,抽濾。濾液加入200ml水,室溫攪拌2h,抽濾。

濕品以DMF:水=1:1重結晶,得類白色固體,收率90.1%。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)::8.69(s,1H),8.21-8.29(m,1H),7.70-7.69(m,1H),7.39-7.30(m,2H),4.82(s,2H),4.86(t,1H),3.23(d,2H),1.77(m,1H),1.09(d,6H)。

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