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一種α-酮苯丙氨酸鈣的制備方法與流程

文檔序號:26836306發布日期:2021-10-05 08:15

本發明屬于醫藥技術領域,具體涉及一種α-酮苯丙氨酸鈣的制備方法,以及α-酮苯丙氨酸鈣進一步的純化方法。

背景技術

α-酮苯丙氨酸是人體必需氨基酸即苯丙氨酸生物合成的前體,是復方α-酮酸片的重要原料。α-酮苯丙氨酸及其鹽也是功能飲料的重要成分。復方α-酮酸片能增高腎小球濾過和尿白蛋白的排泄,其配合低蛋白飲食減輕尿毒癥患者的癥狀,在減慢腎功能惡化方面已經發揮了良好作用。

根據文獻報道,α-酮苯丙氨酸鈣的合成主要有以下三種方法:路線1是以1-苯基-2-丙酮為原料,經氧化和成鹽反應生成α-酮苯丙氨酸鈣;路線2是以苯乙酸為原料,與氰代磷酸二乙酯反應,再經水解、氧化和成鹽反應得到α-酮苯丙氨酸鈣;路線3是以苯甲醛和海因(乙內酰脲)為原料,在有機堿作用下反應生成5-亞芐基海因,然后在堿性條件下,經水解、酸化、萃取、濃縮得到α-酮苯丙氨酸,再與氯化鈣生成鈣鹽,得到α-酮苯丙氨酸鈣。比較上述三種方法發現:合成路線1和2的原料不易得到,且操作復雜,反應條件苛刻,成本高,并有安全隱患,同時對環境污染大,不適合工業化生產。合成路線3的原料雖然簡單易得,操作簡單,適合工業化生產,但需要濃縮得到α-酮苯丙氨酸,濃縮后期溫度高易導致α-酮苯丙氨酸的分解,最終使產品發黃,雜質多,需要多次重結晶才能得到合格品,同時路線3為兩步反應,先制備得到α-酮苯丙氨酸,再加入鈣源成α-酮苯丙氨酸鈣,設備利用率低,占用設備多,費工時,收率低。

在現有技術中,存在利用苯甲醛和海因為原料生產α-酮苯丙氨酸鈣的方法,但均有一定的缺陷。CN103193628A公開了以海因、苯甲醛為原料,在有機堿作用下反應生成亞芐基海因,然后在強堿性條件下,經水解、酸化、萃取后,有機相加堿成鹽萃取到水相,再與氯化鈣反應得到α-酮苯丙氨酸鈣。在這個方法中,需要在反應體系中多次加入堿,同時加入大量的酸用于調節pH,有大量無機鹽生成,并且萃取過程除雜效果較差,且需耗費大量萃取溶劑,經過多次試驗。CN107033089B公開了以海因和苯甲醛為原料,甘氨酸、強堿和有機醇為催化劑,在有機堿和有機醇催化環合反應得到亞芐基海因,亞芐基海因在氫氧化鈉堿液中水解得到α-酮苯丙酸鈉,再與醋酸鈣反應得到α-酮苯丙氨酸鈣。在該制備方法中,采用了脫色過濾、冷凍析晶和隔板隔膜壓濾機等方式和設備,操作復雜,設備利用率低,前期投入成本高。



技術實現要素:

針對現有技術的缺陷,本發明提供一種α-酮苯丙氨酸鈣的制備方法,該方法綠色環保、產生的三廢少,操作步驟少,方法簡單易行;同時通過該方法制得的α-酮苯丙氨酸鈣具有較高的收率和純度。

為實現上述目的,本發明采用以下方案:

本發明提供了一種α-酮苯丙氨酸鈣的制備方法,包括以下步驟:

(1)將海因,苯甲醛和氫氧化鈣在水中反應,得到包含亞芐基海因的反應體系;

(2)對上述反應體系加熱進行水解反應,得到α-酮苯丙氨酸鈣溶液;

(3)調節上述α-酮苯丙氨酸鈣溶液pH為5-8,析晶得到α-酮苯丙氨酸鈣。

本發明人對α-酮苯丙氨酸鈣的制備方法進行研究,為了實現生產工藝簡單易行,操作步驟可控,生成產物的產率和純度較高的目的,開發出“一鍋法”制備α-酮苯丙氨酸鈣的方法,該方法通過加入氫氧化鈣實現“一鍋法”反應,氫氧化鈣在反應中一次性加入,在反應步驟(1)(2)(3)中分別作為催化劑,水解試劑和鈣源。具體的,在反應開始時加入的氫氧化鈣有多個作用:在步驟(1)中,氫氧化鈣作為海因和苯甲醛進行縮合反應的催化劑;在步驟(2)中,氫氧化鈣作為堿,參與了水解反應;在步驟(3)中,氫氧化鈣為α-酮苯丙氨酸鈣的形成提供了鈣源。本發明可以避免在反應的過程中多次加入反應試劑,真正做到了“一鍋法”反應。

在化學反應中,由于氫氧化鈣的溶解度較低,存在參與化學反應的效果不理想,易導致反應不完全或反應時間過長,終產物產率低、純度低的缺點。因此,盡管合成路線中需要有增加鈣離子的步驟,但本領域技術人員依然很少選擇氫氧化鈣作為反應物。如CN 107033089 B公開的技術方案中,選擇氫氧化鈉作為反應試劑參與反應,反應生成α-酮苯丙氨酸,然后在α-酮苯丙氨酸中加入氯化鈣反應,最終生成α-酮苯丙氨酸鈣。盡管增加了操作步驟,但有較好的終產物產率,最高達94.8%。在本發明中,經過研究人員研究發現,可以選擇氫氧化鈣作為反應試劑參與反應,并且,因氫氧化鈣在參與水解反應的同時也為α-酮苯丙氨酸鈣的形成提供了鈣源,減少了操作步驟,提高了反應效率,同時不降低終產物收率和純度。因此,本發明的“一鍋法”技術方案,克服了氫氧化鈣溶解度較低的問題,促進了水解反應和α-酮苯丙氨酸鈣的成鹽反應,促使反應發生完全,縮短反應時間,克服了本領域技術人員認為氫氧化鈣容易使得化學反應反應不完全的技術偏見。

在步驟(1)中,海因,苯甲醛和氫氧化鈣摩爾比為1:1~1.3:0.6~1.0。

步驟(1)中,反應溫度為20~40℃,優選的反應溫度是20~30℃。在這種條件下,雖然加入的氫氧化鈣不一定完全溶解,但是不影響反應的進行,氫氧化鈣在步驟(1)中只作為縮合反應的催化劑,不直接參與反應。

步驟(1)中,低溫反應不但可以降低能源的消耗,而且使得反應體系中物料性質穩定,其他文獻中采用的縮合反應在高溫條件下反應,高溫條件下會促使海因水解開環,造成收率偏低以及質量純度偏低的問題,本發明的低溫反應可以避免海因水解產生雜質。

步驟(2)中,所述水解反應的溫度為95~105℃,體系處于回流狀態,生成α-酮苯丙氨酸鈣。

步驟(3)中,優選的,調節所述包含α-酮苯丙氨酸鈣溶液的pH為6.5~7.5;調節pH的酸是鹽酸;調節pH時,反應液溫度為50℃以下;析晶溫度為10~20℃。

本發明在合成α-酮苯丙氨酸鈣的過程中僅用單一的溶劑(水),便于回收套用;縮合水解反應制備α-酮苯丙氨酸鈣離心母液回收部分產品后,可以回收氯化鈣作為副產品,濃縮出水可套用至縮合步驟。

通過上述三個步驟,α-酮苯丙氨酸鈣的收率為90~95%,純度為≥98.0%。

在另一方面,本發明還公開了一種α-酮苯丙氨酸鈣的純化方法,其步驟包括:將上述反應中得到的α-酮苯丙氨酸鈣加入溶劑中,再加入鹽酸溶解,然后加入堿,降溫至10~20℃,析晶,得α-酮苯丙氨酸鈣精品。

所述溶劑包括甲醇,乙醇,異丙醇和DMF中的一種或幾種;優選的,溶劑是甲醇。

所述堿包括胺類有機堿,例如三乙胺,二乙胺,乙胺,乙醇胺,氨水或二異丙基乙胺。所述胺類有機堿與鹽酸的摩爾比為1:1。

所述堿也可以是氫氧化鈉,氫氧化鉀等無機堿。

上述純化方法,得到的α-酮苯丙氨酸鈣,收率90~95%,HPLC≥99.9%。同時,離心母液通過簡單精餾回收溶劑,可做溶劑進行套用,綠色環保,降低生產成本。

上述α-酮苯丙氨酸鈣的純化方法,可以用在任意α-酮苯丙氨酸鈣粗品的純化上,尤其是以海因和苯甲醛為原料,經由亞芐基海因水解的路徑生成的α-酮苯丙氨酸鈣,得到的產品純度和收率均有提高。

本發明公開的α-酮苯丙氨酸鈣的制備方法的有益效果在于:

(1)本發明的制備方法采用“一鍋法”制備,不需提純中間體亞芐基海因,簡化了操作步驟;

(2)將氫氧化鈣作為反應步驟(1)(2)(3)的催化劑,水解試劑和鈣源,在步驟(1)中一次性加入,避免了反復加入試劑,減少了操作步驟;

(3)制備過程中的水可以套用,還可以回收氯化鈣作為副產品,排出廢水廢固少,有利于環保;

(4)本發明的工藝設備使用少,便于規?;a。

本發明公開的α-酮苯丙氨酸鈣的純化方法的有益效果在于:

(1)使α-酮苯丙氨酸鈣在溶劑中先成酸溶解在溶劑中,再對體系中加入堿析晶精制,解決傳統α-酮苯丙氨酸鈣精制難溶解問題,同時得到高純度的α-酮苯丙氨酸鈣精品;

(2)反應用水做溶劑,安全系數高;精制離心母液通過精餾回收甲醇或其他溶劑,收率75~80%,純度氣相檢測≥99.85%,可做精制溶劑進行套用,降低環保壓力;

(3)采用本工藝所得到α-酮苯丙氨酸鈣的API粒度均一,符合制劑制備的原料藥要求需求。

具體實施方式

下面結合具體實施例進一步說明本發明的技術方案,但并不限定本發明。

實施例1:

(1)α-酮苯丙氨酸鈣的制備

a) 向10L四口瓶中加入水1750g,海因350g(3.47mol),再將苯甲醛393g(3.70mol),氫氧化鈣194g(2.62mol)依次加入反應瓶中,升溫至20℃,保溫反應2h,得到包含亞芐基海因的反應液(含未溶解的氫氧化鈣固體);

b) 將上述反應液(含未溶解的氫氧化鈣固體)升溫至100℃,升溫回流,反應5h,得到包含α-酮苯丙氨酸鈣的溶液;

c) 將上述包含α-酮苯丙氨酸鈣的溶液降溫至40℃,控溫40℃,緩慢滴加31%鹽酸調pH至6.5,控溫40℃保溫2h后,降溫至20℃,保溫析晶2h,抽濾,濾餅用水350g淋洗,得α-酮苯丙氨酸鈣604g。α-酮苯丙氨酸鈣收率95%,純度98.4%。

(2)α-酮苯丙氨酸鈣的純化

10L四口瓶中,加入乙醇1500g和上述α-酮苯丙氨酸鈣,控溫 25℃,攪拌下加31%鹽酸約390g溶解。然后緩慢滴加三乙胺約335g,開始緩慢降溫,待反應液開始變渾濁時,保溫2h,繼續降溫至15℃,保溫析晶2h,抽濾,濾餅用250g甲醇淋洗,干燥至恒重,得α-酮苯丙氨酸鈣精品572g,純化步驟收率95%,HPLC≥99.9%。

實施例2:

(1)α-酮苯丙氨酸鈣的制備

a) 向10L四口瓶中加入水1750g,海因350g(3.47mol),再將苯甲醛423g(4.00mol),氫氧化鈣257g(2.47mol)依次加入反應瓶中,升溫至30℃,保溫反應2h,得到包含亞芐基海因的反應液(含未溶解的氫氧化鈣固體);

b) 將上述反應液(含未溶解的氫氧化鈣固體)升溫至100℃,升溫回流,反應4h,得到包含α-酮苯丙氨酸鈣的溶液;

c) 將上述包含α-酮苯丙氨酸鈣的溶液降溫至45℃,控溫45℃,緩慢滴加31%鹽酸調pH至7,控溫45℃保溫2h后,降溫至10℃,保溫析晶2h,抽濾,濾餅用水350g淋洗,得α-酮苯丙氨酸鈣598g。α-酮苯丙氨酸鈣收率94%,純度98.2%。

(2)α-酮苯丙氨酸鈣的純化

10L四口瓶中,加入乙醇1500g和上述α-酮苯丙氨酸鈣,控溫 25℃,攪拌下加31%鹽酸約390g溶解。然后緩慢滴加二乙胺約242g,開始緩慢降溫,待反應液開始變渾濁時,保溫2h,繼續降溫至15℃,保溫析晶2h,抽濾,濾餅用300g乙醇淋洗,干燥至恒重,得α-酮苯丙氨酸鈣精品559g,純化步驟收率94%,HPLC≥99.9%。

實施例3:

(1)α-酮苯丙氨酸鈣的制備

a) 向10L四口瓶中加入水1750g,海因350g(3.47mol),再將苯甲醛405g(3.82mol),氫氧化鈣180g(2.43mol)依次加入反應瓶中,升溫至25℃,保溫反應2h,得到包含亞芐基海因的反應液(含未溶解的氫氧化鈣固體);

b) 將上述反應液(含未溶解的氫氧化鈣固體)升溫至95℃,升溫回流,反應4h,得到包含α-酮苯丙氨酸鈣的溶液;

c) 將上述包含α-酮苯丙氨酸鈣的溶液降溫至40℃,控溫40℃,緩慢滴加31%鹽酸調pH至7.5,控溫40℃保溫2h后,降溫至10℃,保溫析晶2h,抽濾,濾餅用水350g淋洗,得α-酮苯丙氨酸鈣591g。α-酮苯丙氨酸鈣收率93%,純度98.5%。

(2)α-酮苯丙氨酸鈣的純化

10L四口瓶中,加入甲醇1500g和上述α-酮苯丙氨酸鈣,控溫 20℃,攪拌下加31%鹽酸約390g溶解。然后緩慢滴加二異丙基乙胺約428g,開始緩慢降溫,待反應液開始變渾濁時,保溫2h,繼續降溫至10℃,保溫析晶2h,抽濾,濾餅用250g甲醇淋洗,干燥至恒重,得α-酮苯丙氨酸鈣精品559g,純化步驟收率95%,HPLC≥99.9%。

實施例4:

(1)α-酮苯丙氨酸鈣的制備

a) 向10L四口瓶中加入水1750g,海因350g(3.47mol),再將苯甲醛368g(3.47mol),氫氧化鈣154g(2.08mol)依次加入反應瓶中,升溫至40℃,保溫反應2h,得到包含亞芐基海因的反應液(含未溶解的氫氧化鈣固體);

b) 將上述反應液(含未溶解的氫氧化鈣固體)升溫至105℃,升溫回流,反應4h,得到包含α-酮苯丙氨酸鈣的溶液;

c) 將上述包含α-酮苯丙氨酸鈣的溶液降溫至45℃,控溫45℃,緩慢滴加31%鹽酸調pH至8,控溫45℃保溫2h后,降溫至10℃,保溫析晶2h,抽濾,濾餅用水350g淋洗,得α-酮苯丙氨酸鈣585g。α-酮苯丙氨酸鈣收率92%,純度98.5%。

(2)α-酮苯丙氨酸鈣的純化

10L四口瓶中,加入異丙醇1500g和上述α-酮苯丙氨酸鈣,控溫 2℃,攪拌下加31%鹽酸約387g溶解。然后緩慢滴加乙胺約149g,開始緩慢降溫,待反應液開始變渾濁時,保溫2h,繼續降溫至20℃,保溫析晶2h,抽濾,濾餅用300g異丙醇淋洗,干燥至恒重,得α-酮苯丙氨酸鈣精品534g,純化步驟收率91%,HPLC≥99.9%。

實施例5:

(1)α-酮苯丙氨酸鈣的制備

a) 向10L四口瓶中加入水1750g,海因350g(3.47mol),再將苯甲醛479g(4.51mol),氫氧化鈣257g(3.47mol)依次加入反應瓶中,升溫至30℃,保溫反應2h,得到包含亞芐基海因的反應液(含未溶解的氫氧化鈣固體);

b) 將上述反應液(含未溶解的氫氧化鈣固體)升溫至95℃,升溫回流,反應4h,得到包含α-酮苯丙氨酸鈣的溶液;

c) 將上述包含α-酮苯丙氨酸鈣的溶液降溫至50℃,控溫50℃,緩慢滴加31%鹽酸調pH至5,控溫50℃保溫2h后,降溫至20℃,保溫析晶2h,抽濾,濾餅用水350g淋洗,得α-酮苯丙氨酸鈣591g。α-酮苯丙氨酸鈣收率93%,純度98.0%。

(2)α-酮苯丙氨酸鈣的純化

10L四口瓶中,加入DMF1500g和上述α-酮苯丙氨酸鈣,控溫30℃,攪拌下加31%鹽酸約387g溶解。然后緩慢滴加乙醇胺約202g,開始緩慢降溫,待反應液開始變渾濁時,保溫2h,繼續降溫至10℃,保溫析晶2h,抽濾,濾餅用250g甲醇淋洗,干燥至恒重,得α-酮苯丙氨酸鈣精品547g,純化步驟收率92%,HPLC≥99.9%。

實施例6:

(1)α-酮苯丙氨酸鈣的制備

a) 向10L四口瓶中加入水1750g,海因350g(3.47mol),再將苯甲醛393g(3.70mol),氫氧化鈣194g(2.62mol)依次加入反應瓶中,升溫至40℃,保溫反應2h,得到包含亞芐基海因的反應液(含未溶解的氫氧化鈣固體);

b) 將上述反應液(含未溶解的氫氧化鈣固體)升溫至100℃,升溫回流,反應4h,得到包含α-酮苯丙氨酸鈣的溶液;

c) 將上述包含α-酮苯丙氨酸鈣的溶液降溫至45℃,控溫45℃,緩慢滴加31%鹽酸調pH至6.5,控溫40℃保溫2h后,降溫至20℃,保溫析晶2h,抽濾,濾餅用水350g淋洗,得α-酮苯丙氨酸鈣578g。α-酮苯丙氨酸鈣收率91%,純度98.2%。

(2)α-酮苯丙氨酸鈣的純化

10L四口瓶中,加入甲醇1000g,乙醇500g和上述α-酮苯丙氨酸鈣,控溫25℃,攪拌下加31%鹽酸約387g溶解。然后緩慢滴加氨水約116g,開始緩慢降溫,待反應液開始變渾濁時,保溫2h,繼續降溫至15℃,保溫析晶2h,抽濾,濾餅用250g甲醇淋洗,干燥至恒重,得α-酮苯丙氨酸鈣精品540g,純化步驟收率93%,HPLC≥99.9%。

實施例7:

(1)α-酮苯丙氨酸鈣的制備

a)向10L四口瓶中加入水1750g,海因350g(3.47mol),再將苯甲醛442g(4.16mol),氫氧化鈣231g(3.12mol)依次加入反應瓶中,升溫至40℃,保溫反應2h,得到包含亞芐基海因的反應液(含未溶解的氫氧化鈣固體);

b)將上述反應液(含未溶解的氫氧化鈣固體)升溫至100℃,升溫回流,反應4h,得到包含α-酮苯丙氨酸鈣的溶液;

c)將上述包含α-酮苯丙氨酸鈣的溶液降溫至40℃,控溫40℃,緩慢滴加31%鹽酸調pH至6.5,控溫45℃保溫2h后,降溫至20℃,保溫析晶2h,抽濾,濾餅用水350g淋洗,得α-酮苯丙氨酸鈣585g。α-酮苯丙氨酸鈣收率92%,純度98.5%。

(2)α-酮苯丙氨酸鈣的純化

10L四口瓶中,加入甲醇1000g,乙醇500g和上述α-酮苯丙氨酸鈣,控溫25℃,攪拌下加31%鹽酸約387g溶解。然后緩慢滴加三乙胺約335g,開始緩慢降溫,待反應液開始變渾濁時,保溫2h,繼續降溫至15℃,保溫析晶2h,抽濾,濾餅用250g甲醇淋洗,干燥至恒重,得α-酮苯丙氨酸鈣精品540g,純化步驟收率94%,HPLC≥99.9%。

以上所述僅為本發明的較佳實施例,并不用以限制本發明,凡在本發明的精神和原則之內,所作的任何修改、等同替換、改進等,均應包含在本發明的保護范圍之內。

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