<rt id="mou0a"><small id="mou0a"></small></rt> <rt id="mou0a"><optgroup id="mou0a"></optgroup></rt>

一種制備泮托拉唑鈉倍半水合物的方法與流程

文檔序號:26836292發布日期:2021-10-05 08:12

本發明提供泮托拉唑鈉倍半水合物(Pantoprazole Sodium sesquihydrate)的制備方法。本 方法通過使用泮托拉唑與無機堿在有機溶劑與純化水的混合溶劑中反應制備5-二氟甲氧基 -2-[[(3,4-二甲氧基2-吡啶基)甲基]亞磺?;鵠-1H-苯并咪唑鈉倍半水合物(泮托拉唑鈉倍半水 合物)。

背景技術

泮托拉唑鈉倍半水合物(Pantoprazole SodiumSesquihydrate),化學名為5-二氟甲氧基 -2-[[(3,4-二甲氧基2-吡啶基)甲基]亞磺?;鵠-1H-苯并咪唑鈉倍半水合物,其化學結構式為:

泮托拉唑鈉是由德國百克頓藥廠開發的一種用于治療胃腸潰瘍的藥物,是繼奧美拉唑和 蘭索拉唑之后的第三個質子泵抑制劑。收錄于歐洲及美國、印度藥典的泮托拉唑鈉原料藥為 泮托拉唑鈉倍半水合物;收錄于中國藥典的泮托拉唑原料藥為泮托拉唑鈉倍水合物。本品的 制劑劑型國內外存在差異,原研公司使用泮托拉唑鈉倍半水合物開發銷售口服腸溶片,中國 市場在售劑型有腸溶片及注射劑。

國內對泮托拉唑鈉原料藥的研究包含制備工藝、質量研究均是以泮托拉唑鈉倍水合物為 目標進行的?;诋斍耙恢滦栽u價的大背景,邱琿及其同事對泮托拉唑鈉倍水合物及倍半水 合物的穩定性的差異進行了研究,研究結果表明倍水晶型更具吸濕性,且在高溫、高濕條件 下顏色變化更為顯著,從而得出倍水晶型的原料藥儲存條件為密封包裝且放置于涼暗處,另 外,在制劑工序中倍水晶型存在一定的質量風險。這不僅對原料藥的運輸及存儲構成了較大 的障礙,另外對制劑工藝也提出了更高的挑戰以規避質量風險增加。

藥品的三大要素為“安全性,有效性,質量可控”,原料藥的安全性及質量控制對藥品的 安全性產生直接的影響。為提高我國整體的制藥水平,結合原研制劑使用的原料藥為泮托拉 唑鈉倍半水合物,因此,開發一種簡便易操作,高質量高收率且對環境友好的泮托拉唑鈉倍 半水原料藥制備工藝能夠有效加快我國藥企對本品研發申報的需求。

綜上,查閱相關文獻,目前國內暫無泮托拉唑鈉倍半水合物的制備工藝的報道,我們開 發的泮托拉唑鈉倍半水合物的完整的制備工藝路線如下:

2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽與5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑發生縮合反應獲 得的硫醚中間體再經氧化制備泮托拉唑,泮托拉唑在堿性條件下成鹽制備泮托拉唑鈉倍半水 合物。

專利US6933389描述了通過將泮托拉唑溶于某一單一溶劑然后加入反極性溶劑結晶的方 法制備泮托拉唑鈉倍半水合物。工藝操作復雜且成本較高。Awasthi及其同事于2017發表于 雜質《ACS Omega》2:5460頁的文章提出了一種泮托拉唑鈉倍半水合物的制備工藝,先于 丙酮中于氫氧化鈉水溶液成鹽制備倍水合物,不經干燥加至二氯甲烷中攪拌數小時,離心, 干燥獲得倍半水合物。缺點同樣為較為繁瑣的操作,另外,潛在的帶來了原料藥質量反面的 風險,工藝中使用了丙酮和二氯甲烷。歐洲藥品質量監督局(EDQM)明確規定丙酮存在極 高的風險被I類溶劑苯(限度≤2ppm)污染的風險,二氯甲烷(限度≤600ppm)作為II類溶 劑的同樣不建議在原料藥的結晶工藝中使用,因此,為保證原料藥的質量及規避在研發過程 中因低限度溶劑造成的研發資源浪費,該法不適于用于商業化生產。

開發綠色簡便的泮托拉唑倍半水化合物的制備工藝能夠幫助企業在當前國內激烈的醫藥 市場的競爭中節約成本,同時提升原料藥及相應制劑的安全性,以便于提高患者的用藥安全。 一致性評價的總原則是仿制藥與原研藥品在療效上一致,能夠替代原研藥品,降低患者的經 濟壓力,提高其生活質量,同時加速我國醫藥水平的發展,早日與歐美的醫藥水平接軌。

令人欣慰的是,我們通過將泮托拉唑溶于單一的有機溶劑與純化水的混合溶劑中,加入 無機堿的方法,通過脫色,結晶、離心干燥獲得純度較高的泮托拉唑倍半水合物,溶劑均為 三類溶劑,制備方法簡便易操作,原料藥的質量能夠穩定保障。



技術實現要素:

本發明的目的在于通過經濟綠色的方法制備獲得泮托拉唑鈉倍半水合物,操作簡便,條 件溫和,產品純度高。

泮托拉唑倍半水合物的制備方法:反應容器中加入泮托拉唑,有機溶劑及純化水,無機 堿水溶液,加入0.3~5.0%重量的活性炭,攪拌30分鐘,濾除活性炭,濾液降至一定溫度攪拌 析晶,抽濾,獲得泮托拉唑倍半水合物濕品,于一定溫度下干燥,得類白色結晶性粉末。

一種制備泮托拉唑氮倍半水合物的制備方法,按照如下步驟實現:

以泮托拉唑(式II)為起始物料,在有機溶劑與一定比例的純化水的混合溶劑中,加入 一定比例無機堿,在一定成鹽溫度下,攪拌溶解后加入一定比例的活性炭脫色,脫碳濾液在 一定的溫度條件下結晶,離心,一定溫度下干燥,得到泮托拉唑鈉倍半水合物。

進一步來說:

所述的一種泮托拉唑鈉倍半水合物的制備方法,其特征在于,所述的有機溶劑為碳數為 2~12的酯類、醚類及酮類溶劑,其中優選乙酸異丙酯、甲基異丁基酮、乙酸乙酯及甲基叔丁 基醚;

所述的一種泮托拉唑鈉倍半水合物的制備方法,其特征在于,所述的純化水的用量為式 II化合物的1.0~5.0摩爾當量,其中優選1.05~3.50;

所述的一種泮托拉唑鈉倍半水合物的制備方法,其特征在于,所述的一定比例的無機堿 包括氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉;無機堿的用量為式II化合物的1.0~5.0摩爾當量,其中 優選1.0~3.0;

所述的一種泮托拉唑鈉倍半水合物的制備方法,其特征在于,所述的脫碳濾液在一定的 溫度條件下結晶,結晶溫度范圍為-50~50℃,優選-20~20℃;

所述的一種泮托拉唑鈉倍半水合物的制備方法,其特征在于,所述的一定的溫度下干燥, 溫度范圍為20~80℃,優選20~60℃;

本發明中使用活性炭對原料藥的顏色及熱源進行控制,,活性炭的用量為式II化合物使用量 的0.3~5.0%(重量百分比),優選1%~3%,低于該比例產品顏色較深,高于該比例生產成本 增加。

本發明對脫色用的活性炭進行了考察,使用的活性炭類型分別為白鷺A、白鷺Z、白鷺P、 767型針用活性炭,優選767型針用活性炭。

本發明有兩個關鍵點:

(1)采用不同溶劑獲得不同結晶水化合物,如對比例1和對比例2所示,采用二氯甲烷 生成三水化合物,乙腈生成二水化合物。本發明強調采用碳數為2~12的酯類、醚類及酮類溶 劑,其中優選乙酸異丙酯、甲基異丁基酮、乙酸乙酯及甲基叔丁基醚,才能生成倍半水化合 物。

(2)所述的一種泮托拉唑鈉倍半水合物的制備方法,其特征在于,所述的一定成鹽溫度 為40~60℃,低于40~60℃不能充分成鹽,高于60℃,獲得的泮托拉唑鈉倍半水合物為淺粉 色粉末,與英國藥典(BP9.0)中的性狀的標準(白色或類白色粉末)不符。

有益效果

1、本發明的創新點:

規傳統的泮托拉唑鈉倍半水合物的制備工藝通常為在一定的結晶工藝條件下首先獲得泮 托拉唑鈉倍水合物,然后由倍水合物制備或的泮托拉唑鈉倍半水合物;本發明的優勢在于使 用泮托拉唑游離酸經一步成鹽轉晶工藝制備獲得制劑用于藥品生產的泮托拉唑鈉倍半水合物 原料藥,降低了生產成本,縮短工時,增加藥品生產企業的市場競爭優勢。避了既往工藝中 使用的結晶工藝帶來的潛在的泮托拉唑鈉倍半水合物原料藥殘留溶劑超限的安全風險。降低 了既有的泮托拉唑鈉倍半水合物生產工藝消耗的高成本。我公司開發的泮托拉唑鈉倍半水合 物制備工藝對環境友好,貫徹執行國家倡導的可持續發展戰略。

2、簡化了由泮托拉唑制備用于一致性評價工作的泮托拉唑倍半水合物的制備工藝,成鹽 條件溫和,結晶溫度計干燥方式易控,產品質量穩定,純度及收率高于當前報道的泮托拉唑 鈉倍半水合物的制備工藝獲得的產品的純度及收率。

3、合成泮托拉唑泮托拉唑鈉倍半水合物,能夠幫助企業在當前國內激烈的醫藥市場的競 爭中節約成本,同時提升原料藥及相應制劑的安全性,以便于提高患者的用藥安全。早日高 質量的完成一致性評價,替代原研藥品,降低患者的經濟壓力,提高其生活質量,同時加速 我國醫藥水平的發展,早日與歐美的醫藥水平接軌。

附圖說明

附圖1為實施例1獲得的泮托拉唑鈉倍半水合物的TGA圖譜;

附圖2為實施例1獲得的泮托拉唑倍半水合物的XRD圖譜;

附圖3為實施例1獲得的泮托拉唑倍半水合物的HPLC圖譜。

具體實施例

實施例1

于500ml反應瓶中加入300ml乙酸乙酯,2.8g純化水,50.00g泮托拉唑,攪拌下緩慢分 批加入氫氧化鈉,加畢,升溫至40℃攪拌10分鐘,溶清后加入1.5g活性炭,保溫攪拌30min, 抽濾,濾液降溫至-10~0℃析晶6小時,抽濾,真空30℃干燥12小時,獲得白色結晶性粉末 51.27g,水分6.226%,收率90.92g,HPLC純度:99.97%;

實施例2

于500ml反應瓶中加入400ml甲基異丁基酮,3.2g水,50.00g泮托拉唑,攪拌下緩慢分 批加入20.67g碳酸鈉,加畢,升溫至60℃攪拌30min,加入活性炭1.2g,保溫攪拌30min, 熱濾,濾液降溫至5~10℃,保溫結晶12小時,抽濾,真空45℃干燥,獲得類白色結晶性粉 末50.87g,水分6.432%,收率90.21%,HPLC純度:99.93%。

實施例3

于1L反應瓶中加入800ml甲基叔丁基醚,28.17g水,120.00g泮托拉唑,攪拌下緩慢分 批加入氫氧化鈉25.04g,加畢,升溫至50℃,攪拌30min,加入活性炭,4.8g,保溫攪拌30min, 熱濾,濾液降溫至20~30℃,保溫結晶8小時,抽濾,真空45℃干燥獲得類白色結晶性粉末 129.06g,水分6.375%,收率95.36%,HPLC純度:99.90%。

對比例1(制備獲得三水合物)

于50mL反應瓶中加入40ml二氯甲烷,2.4g水,10.00g泮托拉唑,攪拌下緩慢分批加入 氫氧化鈉1.25g,加畢,升溫至35℃,攪拌30min,加入活性炭0.2g,保溫攪拌30min,熱濾, 濾液降溫至-10~0℃,保溫結晶6小時,抽濾,真空30℃干燥獲得類白色結晶性粉末8.36g, 水分12.3%,收率69.80%,HPLC純度:98.70%。判斷為三水合物。

注:采用二氯甲烷作為溶劑生成三水化合物。

對比例2(制備獲得二水合物)

于50mL反應瓶中加入50ml乙腈,2.4g水,10.00g泮托拉唑,攪拌下緩慢分批加入氫氧 化鈉1.25g,加畢,升溫至50~60℃,攪拌30min,加入活性炭0.3g,保溫攪拌30min,熱濾, 濾液降溫至-5~0℃,保溫結晶4小時,抽濾,真空40℃干燥獲得類白色結晶性粉末4.25g,水 分8.2%,收率36.91%,HPLC純度:100.00%,判斷為二水合物。

采用乙腈作為溶劑后,生成的二水化合物。

對比例3(淺粉色粉末)

于100mL反應瓶中加入80ml乙酸乙酯,2.82g水,12.00g泮托拉唑,攪拌下緩慢分批加 入氫氧化鈉2.54g,加畢,升溫至70~80℃,攪拌30min,加入活性炭,4.8g,保溫攪拌30min, 熱濾,濾液降溫至20~30℃,保溫結晶8小時,抽濾,真空45℃干燥獲得淡粉色結晶性粉末 12.29g,水分6.158%,收率90.80%,HPLC純度:99.85%。

對比例4(低于40℃不成鹽)

于500ml反應瓶中加入300ml乙酸乙酯,2.8g純化水,50.00g泮托拉唑,攪拌下緩慢分 批加入氫氧化鈉,加畢,升溫至30℃攪拌,攪拌0.5小時溶清,3分鐘后旋即有固體析出, 難以執行活性炭脫色工序,不能保證原料藥的顏色及熱源符合質量標準的要求,即低于40℃ 不能獲得目標的泮托拉唑鈉倍半水。

再多了解一些
當前第1頁1 2 
網友詢問留言 已有0條留言
  • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊!
1
日本无码免费一区二区三区,日韩免费视频一一二区,亚洲伊人成无码综合网,国产高清卡1卡2卡3,国产一卡二卡三卡四卡网站 先锋影音亚洲中文字幕av| 色先锋玖玖AV资源部| 没有穿内裤被同桌摸一天| 天天综合| 欧美卡二卡三卡四卡免费| 13一14VIDEOS俄罗斯| 天堂AV无码AV在线A√| 亚洲国产一区二区三区在线观看| 60歳の熟女セックス| 免费XXXX大片国产片| 18禁无遮挡羞羞视频| 久青草视频免费视频| 亚洲日韩日本中文在线| 国色天香中文字幕2019版| 亚洲中文字幕Aⅴ天堂| 久热香蕉在线视频免费| 让女人爽死的几个姿势图解| 人妻斩り56歳沼井多佳子| 久久超碰极品视觉盛宴| 韩国美女19禁福利视频| 亚洲AV久播在线播放| 裸体柔术牲交视频| 免费不卡无码AV在线观看| 欧美人与动牲交录像| 无码专区中文字幕无码| 久久久综合九色综合鬼色| 末成年毛片学生| 私人会所女顾客推油视频| japanese春药高潮| 很黄的赤裸裸美女视频| 六十路垂乳熟年交尾| 亚洲А∨天堂2019无码| 青青河边草国语字幕版| 最疯狂的孕妇| 国模嫣然生殖欣赏私拍视频| 国色天香视频免费高清在线观看完整版| 日本一卡二卡三卡四卡无卡| 一卡二卡三卡四卡免费观看| 午夜dj在线观看免费观看大全| 成人一卡二卡三卡四卡视频| 男生和女生在一起差差的很痛的视| 中文字幕乱码2020一二三| 高清拍拍拍无挡国产精品| 亚洲日韩AV片在线观看| 人妻AV中文系列| 午夜福利小视频免费国产| 亚洲lav无码片一区二区三区| 在线天堂种子| 下载2021版本的手机高清电视| 日本一卡二卡三卡四卡无卡在线观看免费软| 国色天香社区在线视频观看| 国色天香日本视频在线观看| 最新一卡二卡三卡四卡免费看| 在线观看片免费人成视频无码| 国产美女裸体精品视频| 年轻的母亲| 日本JAPANESE丰满多毛| 国产精品自在在线午夜精品 蜜芽| 韩国18禁免费无码漫画| 真人啪视频免费视频无码| 暖暖日本高清中文| 国产成人亚洲综合网站| 国产专区免费资源网站 | 特级太黄A片| 国产人成视频在线播放播| 日本AV无码一区二区三区| 1000拍拍拍无挡视频免费| 曰本女人牲交视频| 操你啦| 少妇高潮抽搐在线视频| 白丝紧致爆乳自慰喷水| 中文无码字幕在线观看| 极品粉嫩福利午夜在线播放| 扒开双腿猛进入免费观看| 亚洲人成网站在线播放大全| 久久国产精品久久精品国产四虎| 国色天香高清在线观看| 侵犯早上捯垃圾邻居丰满人妻| 日本成本人AV动画无码推荐| 国产在线精品视亚洲| 中国老女人浓密多毛| 美女尿口未满十八禁止观看| 超清裸体舞蹈无码| 一道日本无吗无卡V清免费| 吉泽明步在办公室被强| 情人| 免费A级毛片无码| 亚洲制服丝袜中文字幕在线播放| 网禁呦萝资源网站| 玖玖资源站亚洲最大的网站| 在线A亚洲老鸭窝天堂AV | 青青青免费精品视频在线观看| 免费视频禁止18以下禁止观看| 不打码成 人影片 免费观看| ELSAJEAN 黑人大 长 吊VIDEO| 影帝和新人拍床戏H| 被按摩的人妻中文字幕| 国产一卡二卡三卡四卡高清免费| CHINESE学生GAYXNXX| 亚洲GV网站男男可播放| 24小时日本在线视频| 免费国产高清在线精品一区| 玩老妇女裸体| 小草影院免费观看视频| 制服丝袜人妻日韩在线| 高清一卡二卡三卡四卡视频在线观看| 国产精品泄火熟女| 俄罗斯美女牲交视频| 欧美熟妇XXZOXXZO视频| 人人玩人人添人人澡MP4| 毛多水多肥胖老太婆| 人妻斩り58歳| 2012手机免费观看版国语| 对白离婚国产乱子伦视频大全| 男女真人国产牲交A做片野外| 黑人太大了太深了好痛 视频| 久久久综合九色合综| 女明星换脸自慰网站| 米奇影院888奇米色| 无码熟妇人妻AV在线影片| 男女下面一进一出视频| 国产成人福利在线视频播放| 国产午夜A理论毛片|